糖尿病口服药物研究进展(1)
[摘要] 糖尿病是以高血糖为主要特征的代谢性内分泌疾病，系因胰岛素绝对或相对不足，或靶细胞对胰岛素敏感性减低所致。可分为胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型。其中1型糖尿病为胰岛素分泌绝对不足，需外源性胰岛素治疗，口服降糖药无效；2型糖尿病为胰岛素相对分泌不足，大多数可使用口服降血糖药治疗。本资料对目前治疗糖尿病各种类型的口服药物的作用机制、临床应用及主要不良反应做一概述。
[关键词] 糖尿病；口服药物；作用机制；临床应用
[中图分类号] R587.1?[文献标识码] A?[文章编号] 2095-0616(2012)11-42-03
糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种常见病、多发病，其患病率随人民生活水平的提高、社会老龄人口的增加而呈全球上升趋势，据WHO预测到2025年全球糖尿病人数将达到3亿。糖尿病是一种常见的内分泌疾病，由于胰岛素(insulin)分泌绝对或者相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、脂肪、蛋白质、水和电解质等一系列代谢紊乱综合症，临床上以高血糖为主要特点。根据发病机制的不同，可分为胰岛素依赖型糖尿病(1型)和非胰岛素依赖型糖尿病(2型)[1]。目前治疗上有口服药物及供注射的胰岛素制剂，胰岛素制剂临床上主要用于口服药物不能很好控制血糖的病例或重症糖尿病患者。而口服抗糖尿病药物具有长效、方便、无痛苦等优点，受到医生和患者的欢迎，本资料现对近年来各类型口服糖尿病药物的机制研究与应用进展作一概述。
1?胰岛素促泌剂
1.1?磺脲类药物(sulfonylureas)[2]
磺脲类药物分为第1代和第2代药物，其中第一代药物如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等因其易产生耐受性等原因，基本上已退出市场。目前临床上主要使用第2代磺脲类药物，其代表药物有格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮和格列美脲等，第2代药物的降血糖活性较第1代药物大数10倍至上百倍。其中格列美脲适用于单药治疗及与胰岛素联合使用的唯一磺脲类药物，有人将其列为第3代磺脲类药物，属长效制剂，每天1次即可，具有降糖作用迅速、持久、高效、安全、用量较小等优点。格列喹酮适用于单纯饮食控制不理想的2型糖尿病，尤其适用于2型糖尿病伴肾功能不全者。格列齐特和格列美脲能减小血小板粘附力，有利于预防或减轻糖尿病患者微血管并发症。此类药物的降糖机制主要是作用于胰岛β细胞的磺脲受体，该受体能促进ATP依赖性钾通道关闭，抑制钾离子内流从而促进β细胞释放胰岛素。此类药物毒性较低，其主要不良反应是低血糖，但发生率较低，较为安全，其他不良反应有胃肠反应、过敏性皮炎等。
1.2?氯茴苯酸类药物(megliginides)[3-5]
目前应用于临床的此类药物包括瑞格列奈和那格列奈。其特点是起效快、半衰期短(仅1 h)。故此类药物作用迅速，持续时间短、清除快，能有效的降低餐后血糖，长期应用有保护胰岛β细胞的功能。主要适用于2型糖尿病患者。其作用机制是与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异结合，使钾通道关闭，β细胞去极化，造成钙离子内流，使细胞内钙离子浓度增加，促进胰岛素分泌。此类药物常见的不良反应为低血糖反应，但是夜间发生较少。
1.3?二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4)抑制剂[6-7]
DPP-4抑制剂的主要药物为磷酸西他列汀，它为首个用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂。能抑制体内二肽基肽酶Ⅳ的活性，保护肠促胰岛素不被降解。它不仅能促进β细胞释放胰岛素，而且能增加β细胞内胰岛素的合成，可单用或联用其他降糖药治疗成人2型糖尿病，该药没有什么严重的不良反应。
2?胰岛素增敏剂
2.1?双胍类(biguanides)[8]
此类药物主要有二甲双胍和苯乙双胍两种，后者现已少用，原因是其乳酸中毒发生率较高。此类药物的降糖机制是通过改善胰岛素抵抗状态，增加组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制糖原异生，促进周围组织分解糖，此外也抑制胰高血糖素的释放。二甲双胍因较少引起乳酸酸中毒，故在临床应用最为广泛，其特点是对正常人不降低血糖，在治疗的过程中同时可以有效地控制体重，所以是肥胖型2型糖尿病患者首选药，能明显改善糖尿病患者的糖耐量和高胰岛素血症，单药治疗不会引起低血糖，其副作用主要表现为消化道反应，如厌食、恶心、呕吐、腹泻等，有心、肾功能障碍的老年患者有发生乳酸酸中毒的危险。
2.2?噻唑烷二酮类(thiazolidine-diketone，TZDs)[9-11]
目前临床上常用的噻唑烷二酮类药物主要有罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)两大类。主要用于使用其他降糖药疗效不佳的2型糖尿病患者，特别是有胰岛素抵抗的患者。其作用机制为：作为过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARr)的高度选择性和强力的激动剂，PPARr受体被激活后，进一步增强骨骼肌、脂肪组织对葡萄糖的摄取并降低它们对胰岛素的抵抗，降低肝糖原的分解，从而达到降低血糖的作用，纠正糖及脂肪代谢异常。此类药物的副作用主要有引起舒张压明显下降、体重增加、水肿，同时还有少量的肝中毒。
3?α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidase inhibitors)[12]
临床上应用的α-葡萄糖苷酶抑制剂主要有阿卡波糖和伏格列波糖。此类药物通过抑制小肠黏膜上皮细胞的α-葡萄糖苷酶(如麦芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶)而延缓碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖。其特点是作为2型糖尿病的第一线药物，尤其适用于空腹血糖正常而餐后血糖明显升高的患者，可单用，也可与磺脲类或双胍类药物合用，还可以与胰岛素合用。常见副作用为胃肠胀气、轻度腹泻等胃肠道反应，单用本药不引起低血糖，但联用其他药物时少数仍可发生低血糖。
4?胰岛素降解抑制剂[13-15]
胰岛素降解抑制剂通过抑制胰岛素降解酶活性，或者直接抑制细胞外途径的胰岛素的降解，来达到减慢胰岛素降解的作用。目前研究较多的这类药物主要是氯喹和羟基氯喹，它们能明显改善患者的血糖、血脂以及血浆胰岛素水平。, 百拇医药(秦贻强 张文娟 徐勤)
[关键词] 糖尿病；口服药物；作用机制；临床应用
[中图分类号] R587.1?[文献标识码] A?[文章编号] 2095-0616(2012)11-42-03
糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种常见病、多发病，其患病率随人民生活水平的提高、社会老龄人口的增加而呈全球上升趋势，据WHO预测到2025年全球糖尿病人数将达到3亿。糖尿病是一种常见的内分泌疾病，由于胰岛素(insulin)分泌绝对或者相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、脂肪、蛋白质、水和电解质等一系列代谢紊乱综合症，临床上以高血糖为主要特点。根据发病机制的不同，可分为胰岛素依赖型糖尿病(1型)和非胰岛素依赖型糖尿病(2型)[1]。目前治疗上有口服药物及供注射的胰岛素制剂，胰岛素制剂临床上主要用于口服药物不能很好控制血糖的病例或重症糖尿病患者。而口服抗糖尿病药物具有长效、方便、无痛苦等优点，受到医生和患者的欢迎，本资料现对近年来各类型口服糖尿病药物的机制研究与应用进展作一概述。
1?胰岛素促泌剂
1.1?磺脲类药物(sulfonylureas)[2]
磺脲类药物分为第1代和第2代药物，其中第一代药物如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等因其易产生耐受性等原因，基本上已退出市场。目前临床上主要使用第2代磺脲类药物，其代表药物有格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮和格列美脲等，第2代药物的降血糖活性较第1代药物大数10倍至上百倍。其中格列美脲适用于单药治疗及与胰岛素联合使用的唯一磺脲类药物，有人将其列为第3代磺脲类药物，属长效制剂，每天1次即可，具有降糖作用迅速、持久、高效、安全、用量较小等优点。格列喹酮适用于单纯饮食控制不理想的2型糖尿病，尤其适用于2型糖尿病伴肾功能不全者。格列齐特和格列美脲能减小血小板粘附力，有利于预防或减轻糖尿病患者微血管并发症。此类药物的降糖机制主要是作用于胰岛β细胞的磺脲受体，该受体能促进ATP依赖性钾通道关闭，抑制钾离子内流从而促进β细胞释放胰岛素。此类药物毒性较低，其主要不良反应是低血糖，但发生率较低，较为安全，其他不良反应有胃肠反应、过敏性皮炎等。
1.2?氯茴苯酸类药物(megliginides)[3-5]
目前应用于临床的此类药物包括瑞格列奈和那格列奈。其特点是起效快、半衰期短(仅1 h)。故此类药物作用迅速，持续时间短、清除快，能有效的降低餐后血糖，长期应用有保护胰岛β细胞的功能。主要适用于2型糖尿病患者。其作用机制是与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异结合，使钾通道关闭，β细胞去极化，造成钙离子内流，使细胞内钙离子浓度增加，促进胰岛素分泌。此类药物常见的不良反应为低血糖反应，但是夜间发生较少。
1.3?二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4)抑制剂[6-7]
DPP-4抑制剂的主要药物为磷酸西他列汀，它为首个用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂。能抑制体内二肽基肽酶Ⅳ的活性，保护肠促胰岛素不被降解。它不仅能促进β细胞释放胰岛素，而且能增加β细胞内胰岛素的合成，可单用或联用其他降糖药治疗成人2型糖尿病，该药没有什么严重的不良反应。
2?胰岛素增敏剂
2.1?双胍类(biguanides)[8]
此类药物主要有二甲双胍和苯乙双胍两种，后者现已少用，原因是其乳酸中毒发生率较高。此类药物的降糖机制是通过改善胰岛素抵抗状态，增加组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制糖原异生，促进周围组织分解糖，此外也抑制胰高血糖素的释放。二甲双胍因较少引起乳酸酸中毒，故在临床应用最为广泛，其特点是对正常人不降低血糖，在治疗的过程中同时可以有效地控制体重，所以是肥胖型2型糖尿病患者首选药，能明显改善糖尿病患者的糖耐量和高胰岛素血症，单药治疗不会引起低血糖，其副作用主要表现为消化道反应，如厌食、恶心、呕吐、腹泻等，有心、肾功能障碍的老年患者有发生乳酸酸中毒的危险。
2.2?噻唑烷二酮类(thiazolidine-diketone，TZDs)[9-11]
目前临床上常用的噻唑烷二酮类药物主要有罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)两大类。主要用于使用其他降糖药疗效不佳的2型糖尿病患者，特别是有胰岛素抵抗的患者。其作用机制为：作为过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARr)的高度选择性和强力的激动剂，PPARr受体被激活后，进一步增强骨骼肌、脂肪组织对葡萄糖的摄取并降低它们对胰岛素的抵抗，降低肝糖原的分解，从而达到降低血糖的作用，纠正糖及脂肪代谢异常。此类药物的副作用主要有引起舒张压明显下降、体重增加、水肿，同时还有少量的肝中毒。
3?α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidase inhibitors)[12]
临床上应用的α-葡萄糖苷酶抑制剂主要有阿卡波糖和伏格列波糖。此类药物通过抑制小肠黏膜上皮细胞的α-葡萄糖苷酶(如麦芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶)而延缓碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖。其特点是作为2型糖尿病的第一线药物，尤其适用于空腹血糖正常而餐后血糖明显升高的患者，可单用，也可与磺脲类或双胍类药物合用，还可以与胰岛素合用。常见副作用为胃肠胀气、轻度腹泻等胃肠道反应，单用本药不引起低血糖，但联用其他药物时少数仍可发生低血糖。
4?胰岛素降解抑制剂[13-15]
胰岛素降解抑制剂通过抑制胰岛素降解酶活性，或者直接抑制细胞外途径的胰岛素的降解，来达到减慢胰岛素降解的作用。目前研究较多的这类药物主要是氯喹和羟基氯喹，它们能明显改善患者的血糖、血脂以及血浆胰岛素水平。, 百拇医药(秦贻强 张文娟 徐勤)